Die Chromosomen bestehen aus der sogenannten DNA, die die einzelnen Gene aufbaut. Nachdem die DNA des Menschen vor kurzem zur Gänze entschlüsselt wurde, schätzt man, dass ungefähr 50000 Gene auf den menschlichen Chromosomen liegen. Für ca. 1300 Erkrankungen hat man zur Zeit auch schon spezifische Veränderungen (Mutationen) in den entsprechenden Genen gefunden.
Man kann nach dem Vererbungsmuster autosomal dominante, autosomal rezessive, X-chromosomal dominante und X-chromosomal rezessive Erkrankungen unterscheiden. Unter dominanter Vererbung versteht man, dass durch nur eine veränderte Erbanlage (Gen), eine Erkrankung ausbrechen kann. Autosomal-dominant bedeutet, dass die Veränderung auf einem Autosom (Chromosom 1-22) liegt.
Autosomal rezessiv bedeutet, dass eine Krankheit nur dann zum Ausbruch kommt, wenn sich auf beiden Chromosomen (1-22) die gleiche Veränderung (Mutation) in einem bestimmten Gen findet, d.h. jeweils eine Veränderung vom Vater und eine von der Mutter geerbt wurde. Die Eltern sind dabei nicht erkrankt.
Beispiel 2 (autosomal-rezessive Vererbung):
Für ihre Kinder gibt es drei Möglichkeiten:
- Das Kind erbt von beiden Eltern das nicht veränderte Chromosom. Das Kind erkrankt nicht und kann auch keine veränderte Erbanlage weitergeben. (25%-ige Wahrscheinlichkeit)
- Das Kind erbt ein verändertes und ein nicht verändertes Chromosom. Es erkrankt selbst nicht, kann aber die veränderte Erbanlage auf die Nachkommen weitergeben (50%-ige Wahrscheinlichkeit)
- Das Kind erbt von beiden Eltern das veränderte Chromosom und hat daher das veränderte Gen doppelt. Die Krankheit kann also ausbrechen (25%ige Wahrscheinlichkeit). Das Kind selbst kann wiederum nur ein krankes Chromosom weitervererben.
Bei den X-chromosomalen Erkrankungen liegt der Genort für die entsprechende Erkrankung auf einem Geschlechtschromosom (dem X-Chromosom) und das bedeutet, dass die Erkrankungswahrscheinlichkeit abhängig vom Geschlecht ist. Auch bei der X-chromosomalen Vererbung wird zwischen dominant und rezessiv wirkenden Veränderungen unterschieden.
Bei den X-chromosomal dominanten Vererbungen genügt eine Veränderung an einem betroffenen X-Chromosom, damit es zur Ausprägung der Erkrankung kommt. Dabei gibt auf Grund der Vererbungsregeln der Mann sein X-Chromosom an alle Töchter weiter, d.h. wenn der Vater erkrankt ist, sind alle Töchter betroffen, die Knaben aber immer gesund, da sie das Y-Chromosom erhalten. Falls die Mutter das Krankheitsmerkmal trägt, sind die Töchter und die Knaben mit jeweils 50%-iger Wahrscheinlichkeit erkrankt.
Beispiel 4 (X-chromosomal -rezessive Vererbung):
Die weitaus am häufigsten beobachtete Veränderung bei CMT-Syndrom ist durch eine 1.5 Millionen Basenpaare große Verdoppelung der DNA am Chromosom 17 bedingt (= sog. Duplikation) und steht in Zusammenhang mit der zuvor beschriebenen demyelinisierenden Form (HMSN Typ 1 = CMT 1). In diesem verdoppelten Bereich, der nun insgesamt dreimal statt zweimal in jeder menschlichen Zelle vorkommt, liegt ein Gen, das Periphere Myelin Protein 22 (PMP22) - Gen, das eine entscheidende Rolle bei der Funktion der Nervenhülle spielt. Da die Dosis dieses Gens nun verändert ist, ist die Nervenhülle defekt aufgebaut und der Nerv leitet viel zu langsam. Diese häufigste Ursache des CMT-Syndroms wurde als erste entdeckt und CMT1A genannt. Es findet sich bei 60 - 70 % aller CMT-Fälle und lässt sich durch einen Gentest direkt beim Betroffenen aus dem Blut nachweisen (direkte Genanalyse).
Manche Patienten mit CMT-Syndrom haben diese Verdoppelung nicht, ihre Nervenleitgeschwindigkeit ist aber dennoch stark vermindert. Dies ist dann durch Veränderungen in anderen Genen verursacht, die auch eine Rolle beim Aufbau der Nervenhülle spielen, wie z.B. das Myelin Protein Zero (MPZ) - Gen am Chromosom 1 (CMT1B), das Connexin32 (Cx32) -Gen (CMTX) am X-Chromosom und das Early Growth Response 2 (EGR2) - Gen (CMT1D) am Chromosom 10 und einige andere mehr.
Am Chromosom 17 kann anstatt der Verdoppelung des PMP22-Gens, dieses auch ganz fehlen und dann also nur auf einem elterlichen Chromosom vorkommen (= sog. Deletion). Dadurch ergibt sich die Sonderform der hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP).
Auch die axonalen (HMSN Typ II = CMT 2) Formen, aber auch alle anderen erwähnten CMT-Unterformen (Subtypen) folgen den oben genannten Vererbungslinien. Über 30 verschiedene Genorte sind bekannt, auf denen sich Mutationen in Genen finden, die die CMT-Krankheit auslösen. Insgesamt wurden bisher 17 Gene identifiziert und ihre Funktion teilweise geklärt. Für die meisten dieser Fälle ist es heute noch nicht möglich, nur eine betroffene Person zu testen, da die genaue Veränderung noch unbekannt ist. In diesen Fällen kann dann die Untersuchung einer grossen Familie weiterhelfen, den Genort und die Mutation zu finden (indirekte Genanalyse).